или медико-генетическое консультирование, вид медицинской помощи тем, кто обеспокоен, что заболевание или врожденное уродство явно или предположительно наследственного характера может возникнуть у каких-то членов семьи. Задача генетического консультанта - количественно оценить вероятность такого события, ознакомить с возможными предупредительными мерами лиц, которым оно угрожает, и, не оказывая психологического давления, помочь им принять наилучшее решение.

В большинстве случаев генетический консультант имеет дело с ситуацией, когда в семье есть ребенок с наследственным заболеванием или врожденным дефектом и родители обеспокоены возможностью такой же патологии у своих будущих детей или у родственников. Иногда к консультанту обращаются и лица, вступающие в брак, если у них возникают аналогичные опасения, связанные, например, с тем, что будущий супруг (супруга) имеет близкого родственника, страдающего наследственной болезнью, или предка - представителя другой расы; в некоторых случаях будущих супругов беспокоит связывающее их родство. Иногда вопросы касаются ребенка, которого предполагается усыновить. Например, если известно, что дедушка такого ребенка страдал шизофренией, то приемные родители будут стремиться выяснить, в какой мере болезнь угрожает ребенку.

Вопрос, с которым обращаются к консультанту, может быть сформулирован как просьба оценить вероятность (шанс) возникновения той или иной наследственной патологии, но в некоторых случаях задают и более конкретные вопросы: "Можно ли нам иметь еще детей?" или "Вступать ли мне в брак с этим человеком?". Иногда в ходе консультации обсуждается необходимость стерилизации или прерывания беременности. Возможности генетического консультирования значительно возросли благодаря стремительному развитию пренатальной (т.е. дородовой) диагностики.

Поскольку в генетическом консультировании нуждаются преимущественно родители больного ребенка, принципы именно такого консультирования описаны ниже.

Специалист по генетическому консультированию. Довольно часто генетическое консультирование осуществляет семейный врач: он знает семью, ее историю и родословную значительно лучше, чем любой специалист-консультант. Однако у семейного врача может недоставать генетических знаний, а кроме того, многие семьи вообще не имеют собственных врачей. Возможны и сложные случаи, когда требуется специальное обследование. Во всех этих ситуациях необходимы услуги профессионального генетика-консультанта.

Раньше, как правило, генетическими консультантами были биологи-генетики; их роль сводилась к обсуждению с коллегами-медиками степени риска повторных заболеваний в семьях. В настоящее время объем знаний, необходимых для консультирования, резко возрос, а методы настолько усложнились, что их применение требует коллективных усилий; медицинская генетика стала общепризнанной медицинской специальностью, для овладения которой требуются соответствующая подготовка. Современный клинико-генетический центр - это медицинское учреждение, имеющее в своем составе клинические, генетические и молекулярнобиологические лаборатории, которые оснащены разнообразной диагностической аппаратурой и используют новейшие методы пренатальной диагностики. В таких центрах появилась новая категория персонала - помощники медицинских генетиков, выступающих в роли посредников между ними и консультируемыми лицами.

Диагностика. Первое условие для оказания генетической консультативной помощи - это точный диагноз заболевания, по поводу которого обратился пациент. Если диагноз уже был поставлен, то консультант должен оценить его правильность и решить вопрос о необходимости дополнительного обследования. Иногда диагноз ставит сам консультант - выполняя для этого специальные тесты или анализируя уже имеющиеся данные. При этом он опирается на знания таких специфических особенностей наследственных болезней, о которых обычный практический врач может быть не осведомлен. Подготовка консультанта позволяет ему учитывать и генетическую гетерогенность заболеваний: болезни с очень сходными проявлениями могут иметь различные причины, поэтому и риск их проявления у родственников может варьировать.

Анализ родословных. Анализ родословной той или иной семьи важен как для диагностики, так и для количественной оценки степени риска (если известны родственники с соответствующим заболеванием). В генеалогическую схему включают близких родственников пациента, указывая их пол, возраст и состояние здоровья; при этом особое внимание обращается на проявления наследственных болезней. Если у кого-то из членов семьи имеются значительные отклонения в состоянии здоровья, эти сведения уточняют по данным медицинской документации. В большинстве случаев для анализа родословной достаточно бывает изучить семью "вширь" и "вглубь" на два поколения, т.е. включая двоюродных братьев и сестер, дедушек и бабушек. Однако иногда рамки родословной приходится расширять и проводить дополнительные обследования.

Оценки риска. Чтобы определить риск повторных заболеваний в семье, консультант должен знать, в чем состоит причина данной наследственной патологии: обусловлена ли она 1) мутацией в функционально важном гене; 2) нерасхождением или перестройкой хромосом; 3) воздействием факторов окружающей среды или 4) имеет мультифакториальную природу.

Болезни, обусловленные мутациями в функционально важных генах. Наш организм в значительной степени состоит из белков, таких, как мышечные белки, гемоглобин и коллаген - основной компонент кожи, сухожилий и костей. К белкам относятся и ферменты - катализаторы биохимических реакций в клетках. Белки состоят из аминокислот, связанных в цепочки. Структура белков определяется наследственным материалом клеток - генами. Гены - это участки дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), представляющей собой последовательность субъединиц, называемых нуклеотидами; ДНК находится в хромосомах - нитевидных тельцах, выявляющихся в ядрах всех клеток. Один набор из 23 хромосом ребенок получает от матери, а другой - от отца, и в каждой клетке его организма материнские и отцовские хромосомы образуют 23 пары. В результате в клетках каждый ген представлен как минимум в двух экземплярах. Последовательность нуклеотидов в гене определяет последовательность аминокислот в кодируемом этим геном белке.

Наследственная болезнь может возникать тогда, когда замена одного нуклеотида в гене, называемая точковой мутацией, приводит к замене одной аминокислоты в белке. В результате такой перестройки может измениться функциональная активность белка. В зависимости от природы замены у человека, унаследовавшего данную мутацию, проявляется та или иная патология. Полагают, что мутация изменяет ген таким образом, что не работает либо он сам, либо кодируемый им фермент. У того, кто унаследовал от одного из родителей нормальный ген, а от другого - мутантный, мутация не проявится, так как неповрежденный ген будет производить достаточные количества нормально работающего фермента. Мутантный ген, не производящий заметного эффекта, называется рецессивным по отношению к нормальному гену из этой пары. Если же ребенок унаследовал два мутантных рецессивных гена одной пары (по одному от каждого из родителей), то у него не будет соответствующего нормально работающего фермента и проявится болезнь, обусловленная недостаточностью данного биологического катализатора.

Если мутация происходит в гене, контролирующем структурный белок, например гемоглобин или коллаген, то в организме человека с одним нормальным и с одним дефектным геном будет содержаться смесь нормального и измененного белков, в результате чего могут развиваться специфические дефекты. Такой поврежденный ген, способный проявляться даже в присутствии нормального гена, называют доминантным.

Сейчас известно более 3000 болезней, каждая из которых обусловлена тем или иным конкретным мутантным геном. К ним относятся хорея Гентингтона, альбинизм, гемофилия, муковисцидоз, различные виды карликовости, дефектов умственного развития и мышечных дистрофий, а также многие другие редкие болезни. Ряд дефектных генов можно обнаружить по наличию у больных аномального фермента или иного аномального белка. Благодаря бурному развитию молекулярной биологии в настоящее время существует также возможность выявлять мутантные гены, анализируя структуру ДНК, причем во многих случаях делать это удается еще до рождения ребенка.

Если консультанту ясно, что болезнь пациента обусловлена одним мутантным геном, то с помощью менделевских законов наследования он может определить, каков риск заболевания у родственников. Если болезнь наследуется доминантно и проявляется всегда, то у больного ребенка по крайней мере один из родителей тоже болен; каждый ребенок этого больного родителя с вероятностью 1/2 унаследует мутантный ген и будет больным, и с вероятностью 1/2 он его не унаследует и окажется здоровым. Если у ребенка возникло заболевание, обусловленное доминантным геном, а оба родителя здоровы, то его патология - результат мутации, происшедшей лишь у него самого, и поэтому риск повторных заболеваний в семье очень мал. Если о болезни известно, что она наследуется рецессивно, и оба родителя больного ребенка здоровы, то оба они являются носителями мутации, и для каждого из их потомков риск получить по мутантному гену от обоих родителей и оказаться больным равен 1/4.

В приведенных примерах рассматривался характер наследования, не зависящий от пола ребенка. Однако в случаях, когда мутантный ген расположен в X-хромосоме, он наследуется иначе. X- и Y-хромосомы определяют пол организма. В каждой клетке у женщины имеется по две X-хромосомы, а у мужчины - по одной X-хромосоме и одной Y-хромосоме. Мужской пол определяется наличием Y-хромосомы. Матери передают своим детям по одной X-хромосоме, а отцы - X-хромосому каждой дочери и Y-хромосому - каждому сыну. Любой "рецессивный" ген болезни, расположенный в X-хромосоме, у мужчин приводит к развитию соответствующей патологии, поскольку парная ей Y-хромосома не содержит нормального варианта такого гена, способного производить недостающий фермент. У женщины-носительницы рецессивного мутантного гена в X-хромосоме он не проявляется благодаря наличию такого же, но нормального, гена в другой X-хромосоме; поэтому сама женщина-носительница не больна, но каждый из ее сыновей с вероятностью 1/2 может оказаться больным.

В некоторых случаях, когда генотипы консультируемых не известны, при определении степеней риска применяют специальные алгебраические приемы - формулы Байеса. Например, мужчина, у которого один из родителей страдает хореей Гентингтона (эта болезнь обусловлена доминантным геном), может унаследовать ее с вероятностью 1/2. Однако даже при наличии патологического гена болезнь проявляется не сразу при рождении, а лишь в возрасте от 10 до 70 лет. Чем дольше консультируемый прожил без признаков этой болезни, тем меньше вероятность того, что он унаследовал ее еще при зачатии. Зная возрастное распределение вероятностей проявления симптомов, консультант может вычислить вероятность как ее наследования, так и проявления в том или ином возрасте. Например, если пациент достиг 30-летнего возраста без признаков хореи Гентингтона, то степень риска понизилась с 50% до 40%, так как у трети больных к этому возрасту хорея уже проявляется.

Болезни, обусловленные дефектами хромосом и их наборов. Болезни, связанные с наличием какой-либо добавочной хромосомы, например синдром Дауна, или трисомия 21-й хромосомы (эта болезнь проявляется умственной отсталостью и характерным комплексом нарушений физического развития), - почти всегда обусловлены нарушением расхождения хромосом во время клеточного деления. Если такое нарушение происходит в процессе образования яйцеклеток или сперматозоидов, то в половой клетке оказывается та или иная добавочная хромосома, которая (в случае зачатия) будет передана ребенку, т.е. будет присутствовать во всех клетках его организма. Нарушение расхождения хромосом может иметь место и при первых делениях оплодотворенной яйцеклетки. Таким образом, например, происходит потеря X-хромосомы, приводящая к развитию X0-синдрома, или синдрома Тернера. Описанные аномалии встречаются редко, и потому вероятность их повторения в одной и той же семье мала, однако чем больше возраст матерей, тем чаще у них происходят такие нарушения.

Иногда у родителей имеется какая-либо перестройка хромосом - например, транслокация (участок одной хромосомы оказывается перенесенным на другую) или инверсия (участок хромосомы оказывается перевернутым). Перестройки могут приводить к хромосомному дисбалансу у потомства, и при этом степень семейного риска оказывается высокой. Анализ хромосом ребенка, а при необходимости и родителей обычно позволяет консультанту выявлять ситуации с высокими степенями риска и оценивать вероятность заболевания у последующих детей.

Болезни, обусловленные воздействием факторов внешней среды. При болезнях или нарушениях, обусловленных факторами среды (к таким факторам относятся вирусные инфекции у матери во время беременности, злоупотребление алкоголем, наркотиками или лекарственными препаратами, а также родовые травмы), степень риска зависит от того, сохранится ли воздействие конкретного фактора при последующей беременности, а также от чувствительности плода к этому фактору. В каждом случае врожденного уродства или болезни главная задача консультанта - определить, обусловлена ли патология генетическими нарушениями или внешней средой. Однако нередко сделать это довольно трудно, в частности потому, что болезни, вызываемые мутациями в генах, могут проявляться так же, как болезни, вызываемые факторами среды. Так, в одних случаях врожденную глухоту вызывает рецессивный ген, а в других - заражение формирующегося плода возбудителем краснухи во время беременности. В одних случаях причина отсутствия лучевой кости в предплечье руки - мутантный ген, а в других - воздействие на плод препарата талидомида. Только путем тщательного анализа родословной пациента консультант может решить, к какой группе относится изучаемый случай.

Мультифакториальные заболевания - группа заболеваний, не связанных ни с мутантными генами, ни с хромосомными аномалиями, ни с повреждающими воздействиями среды, но возникающих в результате взаимодействия множества причин - как генетических, так и обусловленных средой, - ни одна из которых сама по себе не фатальна, однако вносит некоторый вклад в наблюдаемый дефект. Например, снижение IQ (коэффициента интеллектуального развития) в некоторых случаях умственной отсталости не является результатом воздействия какого-то одного - генетического или внешнесредового - фактора, повреждающего мозг. Таких факторов, усиливающих или ослабляющих общий эффект, может быть много. Небольшое отставание в умственном развитии ребенка иногда связано с тем, что больной унаследовал чуть больше "плохих" генов, чем "следовало бы".

Анализируя болезни и дефекты этой категории, консультанты опираются на эмпирические оценки степеней риска, полученные при анализе предшествовавших аналогичных случаев. Например, у здоровых родителей есть ребенок с врожденной расщелиной верхней губы и неба. Родителей можно предупредить, что в аналогичных случаях этим недугом страдают примерно 4% родных братьев и сестер, и такова будет степень риска этой супружеской пары при повторном деторождении. Имеются статистические данные, позволяющие оценить риск при более отдаленном родстве, а также риск возникновения других патологий - например, расщелины позвоночника, некоторых врожденных пороков сердца и задержки умственного развития.

Конкретные меры. Если родители уже приняли решение, то им может понадобиться помощь в его осуществлении. Решение не заводить больше детей может потребовать совета относительно использования противозачаточных средств, стерилизации, искусственного оплодотворения, усыновления и т.п. Если не удалось предотвратить зачатие, то может встать вопрос об аборте.

Некоторые научные достижения и изменения в моральном климате общества существенно повлияли на решение таких проблем. Во-первых, пользуясь противозачаточными таблетками, теперь гораздо легче, чем прежде, избегать нежелательных зачатий. Но, с другой стороны, молодые женщины в возрасте около 20 лет без энтузиазма относятся к идее многие годы провести "на таблетках" и постоянно бояться, что из-за однажды проявленной забывчивости у них возникнет сопряженная с высоким риском беременность.

Во-вторых, современное общество поляризовалось в отношении к абортам: существуют приверженцы как их полного запрета, так и безусловного разрешения. В одних социальных группах допустимым считается прерывание беременности из-за того лишь, что она нежелательна; в других - аборт приемлем только при наличии угрозы жизни или здоровью матери; существует и третья группа людей, которые полагают невозможным ни при каких обстоятельствах прервать жизнь еще не рожденного ребенка. Безусловно, консультант должен уважать религиозные убеждения и моральные принципы родителей, но во многих случаях он оказывается в конфликтной ситуации: его советы могут противоречить местному законодательству или религиозным установкам. В некоторых случаях родители весьма разумно хотят прервать "плохую" беременность, но им трудно сделать это из-за законодательных или религиозных запретов.

В-третьих, существуют методы пренатальной диагностики. Некоторые серьезные дефекты развития плода можно выявить еще до рождения, прибегнув к ультразвуковым исследованиям либо к визуализации плода с помощью оптических систем, введенных в матку. Еще одна распространенная в настоящее время диагностическая процедура - это амниоцентез: с помощью шприца прокалывают околоплодные оболочки и берут пробу амниотической жидкости, в которой плавает плод. Обычно амниоцентез делают на 15-16-й неделе беременности. При необходимости пренатальной диагностики на более ранних сроках (8-10 недель) используют биопсию ворсинок хориона и клеток плаценты (ее производят либо через влагалище, либо через разрез в брюшной стенке); однако результаты этого исследования бывают неоднозначными, и впоследствии для подтверждения диагноза может потребоваться амниоцентез. Жидкость, извлекаемая при амниоцентезе, содержит клетки плода. В некоторых случаях изучают непосредственно амниотическую жидкость, но для биохимических и хромосомных анализов клетки плода предварительно культивируют. В ряде ситуаций эти методики позволяют заменить вероятностную оценку степени риска на вполне однозначный ответ.

В настоящее время получили развитие две новые группы методик. По одной из них пренатальную диагностику проводят на самой ранней стадии развития эмбриона, полученного путем экстракорпорального оплодотворения; у такого эмбриона отделяют несколько клеток, исследуют ДНК и, если при анализе ДНК не выявлено никаких нарушений, имплантируют в матку. Второй подход состоит в извлечении клеток плода, содержащихся в очень небольших количествах в крови беременной женщины. Обе эти процедуры базируются на методиках, позволяющих проводить диагностику генетических нарушений на очень небольшом количестве клеток; при этом либо наращивают количество ДНК с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), либо используют флуоресцентные метки, специфически связывающиеся с определенными хромосомами.

В случаях болезней, сцепленных с X-хромосомой, но не выявляемых при анализе ДНК, можно исследовать хромосомы культивируемых клеток, чтобы определить, какого пола эмбрион - мужского (XY) или женского (XX). Если мать является носительницей гена болезни, расположенного в X-хромосоме, то у ее сыновей вероятность данной болезни равна 1/2; ее дочери будут здоровыми, но с вероятностью 1/2 - носительницами этого дефектного гена. В такой ситуации родителей информируют, что если пол плода мужской, то имеет смысл прервать беременность, а если женский - то сохранить ее, не опасаясь, что дочь окажется больной.

Хромосомный анализ рекомендуется проводить в тех случаях, когда риск заболевания ребенка столь высок, что оправдывает риск и стоимость этой процедуры. Например, если у одного из родителей имеется перестройка хромосом или если возраст матери превышает 35 лет (риск хромосомных аномалий в этом случае составляет более 1%), то на основании пренатального диагноза может быть рекомендовано прервать беременность, в результате которой неизбежно родился бы ребенок с серьезными дефектами - физическими и (или) умственными. К тому же подавляющему большинству беременных проведенная пренатальная диагностика приносит громадное облегчение, так как чаще всего ее прогнозы благоприятны.

Становится известно все больше и больше таких болезней, которые, будучи обусловлены мутациями в генах, выявляются при анализе ферментов или ДНК культивируемых клеток, взятых из амниотической жидкости. Например, если у ребенка имеется болезнь Тэя - Сакса (она наследуется рецессивно и проявляется прогрессирующим разрушением мозга и смертью в раннем детстве), то его родители должны знать, что для каждого их следующего ребенка степень риска этого заболевания составляет 1/4, но возможный генетический дефект можно выявить пренатально с помощью амниоцентеза и культивирования клеток плода. Если плод окажется пораженным, то родителям будет рекомендовано прервать беременность и этим предотвратить появление на свет ребенка, заведомо обреченного на трагическую смерть, а затем - зачать новое дитя. Такая помощь уже была оказана многим супружеским парам - носителям генных болезней; не будь пренатальной диагностики, они, вероятно, вообще не имели бы детей.

Благодаря развитию методов исследования ДНК достигнуты большие успехи в картировании хромосом человека, что имеет непосредственное отношение не только к пренатальной, но и к постнатальной диагностике. Так, если в семье отмечена хорея Гентингтона, то в ряде случаев теперь можно определить, кто из членов семьи унаследовал дефектный ген, еще до проявления симптомов этой болезни.

Существующие методы ультразвукового сканирования и магнитно-резонансной томографии позволяют визуализировать плод в утробе и обнаруживать анатомические нарушения, такие, как расщелина позвоночника, расщелина неба и некоторые пороки сердца.

Массовое обследование (скрининг) населения. С появлением пренатальной диагностики стал возможен скрининг популяций, характеризующихся высокими частотами тех или иных наследственных заболеваний. Скрининг позволяет выявить супружеские пары с высокой степенью риска и контролировать каждое их зачатие, исследуя развивающийся плод. В частности, так выявляют болезнь Тэя - Сакса, распространенную в популяции евреев-ашкеназов; серповидноклеточную анемию, часто встречающуюся у выходцев из Западной Африки, и талассемию, частота которой повышена у средиземноморских народов. Благодаря этому в некоторых странах Средиземноморья удалось значительно снизить заболеваемость большой талассемией - анемией, приводящей к смерти в детском возрасте.

Развитие консультативной помощи. Как отмечалось выше, в процессе консультирования врач обычно не ограничивается однократным опросом пациентов, но встречается с ними несколько раз, чтобы получить необходимую медицинскую документацию, а также чтобы тщательно разъяснить, что означает в их случае риск повторных заболеваний. Иногда консультант сталкивается с тем, что генетическое обследование следует предложить и другим членам семьи. Среди родственников из параллельных ветвей родословной, особенно в случаях доминантных и сцепленных с полом болезней, могут оказаться лица с высокими степенями риска, которым генетическое консультирование необходимо. Например, при сцепленной с X-хромосомой мышечной дистрофии сестрам матери больного следует подвергнуться тестированию, так как они могут быть носительницами дефектного гена.

Население все больше узнает о генетическом консультировании и его возможностях, и потребность в этой процедуре постоянно растет. Теперь многие медицинские учебные заведения и крупные клиники располагают собственными отделениями медицинской генетики или связаны с соответствующими кафедрами университетов. Кроме того, генетическое консультирование развивается в профильных клиниках. Например, больницы, специализирующиеся на лечении диабета, могут успешно проводить генетическое консультирование по данной патологии; там, где лечат муковисцидоз, - по панкреатическим формам этой болезни и т.п. См. также НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ ; ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ; ПОЛИМЕРАЗНАЯ ЦЕПНАЯ РЕАКЦИЯ.